.. raw:: html
   :file: ./_static/opioid_01/header_jmol.html
   
.. role:: raw-html(raw)
   :format: html

.. mu_opioid documentation master file, created by
   sphinx-quickstart on Sat Oct 28 14:29:40 2023.
   You can adapt this file completely to your liking, but it should at least
   contain the root `toctree` directive.

:raw-html:`μ`-Opioid-Rezeptor und Fentanyl
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.. toctree::
   :maxdepth: 2
   :caption: Contents:

Unterlagen
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Arbeitsunterlagen als |docxIco|_ `Word-`_ oder |pdfIco|_ `pdf-Dokument`_ herunterladen.


Hintergrund und 3D-Modelle
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Videos
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- `Fentanyl-Krise: Wie konnte es in den USA so eskalieren?`_ (25 Minuten)
- `Opioid Drugs: Mode of Action`_ (12 Minuten)
- `Why Fentanyl Is So Incredibly Dangerous`_ (20 Minuten)



.. raw:: html

	<p style="border:1px solid black; background-color:#aaeebb; font-family: georgia, serif; font-size: 17px; line-height: 1.4em;padding:10px;">
	 Ganzes Accordion <a style="color:blue" onclick="accordionShow()" >expandieren</a> <a style="color:blue" onclick="accordionCollapse()">minimieren</a>
	</p>



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   <button id="acc0" onclick="accordionFunc(0)" class="w3-button w3-block w3-teal">A. Hintergrund</button>

.. container:: w3-flip w3-show
   :name: accordion0
   


	Fentanyl_ oder Morphium_ (opioidhaltige Narkoanalgetika) wirken, indem sie wie biologische Opioid-Peptide (z.B. Endorphin_, `Endomorphin-1`_) an :raw-html:`&#x03BC;`-Opioid-Rezeptoren binden und diese aktivieren. 
	  
	Opioidrezeptoren befinden sich im Nervengewebe. Generell wirken sie hemmend: In der präsynaptischen Zelle hemmen sie die Neurotransmitterausschüttung, in der prä- und in der postsynaptischen Zelle bewirken sie eine Hyperpolarisierung und dadurch eine verminderte Erregbarkeit. (Abbildung 1).

		.. figure:: ./_static/opioid_01/synapse_opioid_rezeptor.png 
		   :width: 500px
		   :alt: Bild
		   :align: center
		   
		   Opioid-Rezeptoren beim synaptischen Spalt. Aktivierte Opioid-Rezeptoren öffnen Kaliumkanäle (KV) in prä- und postsynaptischen Zellen und hyperpolarisieren diese dadurch. So verringern sie ihre Erregbarkeit. Zudem hemmen sie Calcium-Kanäle (CaV) und verringern dadurch die Ausschüttung von Neurotransmittern (Details: `Chemische Synapsen`_ auf Wikipedia). Abbildung Angepasst nach [1]_, erstellt mit `bioRender.com`_.


	Der evolutionäre Sinn der Opioid-Peptide besteht möglicherweise darin, die unter einer Belastungssituation ausgelösten Reaktionen zu dämpfen und so das Individuum vor einer Überreaktion zu schützen. Die Opioid-Antagonisten wie Naloxon_ binden ebenfalls an diese Rezeptoren, inhibieren sie aber dabei. Sie sind also Opioid-Antagonisten, die z.B. gegen Fentanyl-Vergiftungen verabreicht werden.


.. raw:: html

   <button id="acc1" onclick="accordionFunc(1)" class="w3-button w3-block w3-left-align w3-green">B. Funktionsweise</button>

.. container:: w3-flip w3-hide
   :name: accordion1

	**Funktionsweise**


	Wenn Opioid-Rezeptoren einen Agonisten oder Antagonisten binden, verändert sich ihre Konformation. 
	
	
	|pic1| |pic2|

	   
	*𝜇-Opioid-Rezeptoren in unterschiedlichen Bindungssituationen weisen unterschiedliche Konformationen auf. Besonders zwischen den Rezeptoren mit Agonisten und demjenigen mit Antagonist sind Konformationsänderungen zu erkennen. Diese könnten aber teilweise auch auf Unterschiede bei der Kristallisation zurückgehen:*
	
	- *Blau: 	Struktur 8F7R	mit natürlichem Agonisten (Endomorphin-1)*
	- *Violett: 	Struktur 8EF5	mit Agonisten Morphin*
	- *Orange: 	Struktur 7T2G 	mit Antagonisten (G-Protein: Grau)*


	.. |pic1| image:: ./_static/opioid_01/mu_opioid_agonisten_2.png 
	   :width: 45%

	.. |pic2| image:: ./_static/opioid_01/mu_opioid_agonist_antagonist_2.png 
	   :width: 45%
	   

	Durch die Konformationsänderung spaltet die G\ :sub:`α`-Untereinheit ein gebundenes GDP ab und bindet dafür GTP. Als Folge lösen sich die G\ :sub:`α`- und G\ :sub:`βγ`-Untereinheiten vom Rezeptor und von einander. Nun ist das G-Protein aktiviert. Die Untereinheiten bleiben über kovalent gebundene Palmitate in der Membran verankert und diffundieren daher entlang der Membran. Die aktivierten Untereinheiten haben verschiedene Effekte:
	
	
	
	- G\ :sub:`α` bindet ein Enzym namens Adenylylcylase und hemmt dieses. Dies hemmt die Bildung des Signalmoleküls cAMP, welches u.a. die Genexpression beeinflusst. (andere G\ :sub:`α`-Typen *aktivieren* die Adenlylylcyclase)
	- G\ :sub:`βγ` bindet an Ca²⁺-Kanäle und hemmt diese. Dadurch können keine Ca²⁺-Ionen einströmen, was die Neurotransmitter-Freisetzung hemmt.
	- Sowohl G\ :sub:`α` als auch G\ :sub:`βγ` binden an K⁺-Kanäle und öffnen diese. Dadurch werden Neuronen hyperpolarisiert, was die Reizübertragung hemmt.

	Nach einer Weile wird das GTP in G\ :sub:`α` zu GDP und Phosphat hydrolysiert. Da die G\ :sub:`α`-Untereinheit nun wieder GDP bindet, verformt sie sich so, dass sie wiederum starke Wechselwirkungen mit dem Opioid-Rezeptor und der G\ :sub:`βγ`-Untereinheiten eingeht. Es setzt sich also wieder der ursprüngliche inaktive Proteinkomplex zusammen. 

	G-Proteine 

	- übertragen das Signal (Opioid) ins Innere der Zelle.
	- verzweigen das Signal, indem sie auf verschiedene Effektoren (z.B. Ionenkanäle) wirken.
	- verstärken das Signal, indem ein einziges Opioid die Bildung von sehr viel cAMP beeinflusst oder sehr viele Ionen fliessen lässt.  
	- dienen als molekulare Uhr, indem sie sich selber nach einer bestimmten Zeit inaktivieren, indem sie das gebundene GTP hydrolysieren. G-Protein-vermittelte Wirkungen haben also eine recht gut definierte Wirkungsdauer. Jeder Typ von G-Protein hat eine andere Halbwertszeit der Inaktivierung.    

	In der Zellmembran lagern sich Opioid-Rezeptoren vermutlich jeweils zu einem `Dimer`_ zusammen. Die Modelle zeigen aber jeweils nur eine der beiden Rezeptor-Einheiten. 










  


.. raw:: html

   <button id="acc2" onclick="accordionFunc(2)" class="w3-button w3-block w3-left-align w3-green">C. Agonisten und Antagonisten</button>

.. container:: w3-flip w3-hide
   :name: accordion2
   
	**Agonisten**
	
	.. figure:: ./_static/opioid_01/endomorphin.png 
	   :width: 200px
	   :alt: Bild
	   :align: center
	   
	   `Endomorphin-1`_, 2D

	.. figure:: ./_static/opioid_01/endorphin.png 
	   :width: 200px
	   :alt: Bild
	   :align: center
	   
	   `Endomorphin-1`_, 3D


	.. figure:: ./_static/opioid_01/morphin.png 
	   :width: 200px
	   :alt: Bild
	   :align: center
	   
	   Morphin

	.. figure:: ./_static/opioid_01/fentanyl.png 
	   :width: 180px
	   :alt: Fentanyl
	   :align: center
	   
	   Fentanyl
		   
	**Antagonist**

	.. figure:: ./_static/opioid_01/alvimopan.png 
	   :width: 300px
	   :alt: Antagonist
	   :align: center
	   
	   Antagonist Alvimopan. Ein anderer Antagonist ist Naloxon_. Während aber Naloxon die Hirn/Blut-Schranke durchdringen kann und daher im Zentralnervensystem wirkt, gelangt Alvimopan nicht ins Gehirn und wirkt so nur im übrigen Körper.  

.. raw:: html

   <button id="acc3" onclick="accordionFunc(3)" class="w3-button w3-block w3-left-align w3-green">D. Verfügbare Strukturen</button>

.. container:: w3-flip w3-hide
   :name: accordion3

	**Dargestellte Proteine**
	

	- G-Protein-gebundener μ-Opioid-Rezeptor mit Endomorphin-1: 8F7R_
	- μ-Opioid-Rezeptor, gebunden an Morphin: 8EF6_
	- μ-Opioid-Rezeptor, gebunden an Fentanyl: 8EF5_
	- :raw-html:`&#x03BC;`-Opioid-Rezeptor, gebunden an Antagonist Alvimopan_: 7UL4_


	**Übersicht** 

	
	Zusammenstellung der gelösten `Opioid-Rezeptor-Strukturen auf Proteopedia`_

	   
.. raw:: html

   <button id="acc4" onclick="accordionFunc(4)" class="w3-button w3-block w3-left-align w3-green">E. Modelle laden</button>


.. container:: w3-flip w3-hide
   :name: accordion4

	Da grosse Dateien geladen werden müssen, werden die Modelle beim ersten Laden in der Regel nicht korrekt dargestellt. **Bitte jedes Modell beim ersten Laden zwei mal nacheinander laden**.

	.. raw:: html
	
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'laden_8f7r()');">8F7R</button> <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'ligand_umgebung_8f7r()');">Ligand und Umgebung</button> Mit biologischem Agonisten (<a href="https://en.wikipedia.org/wiki/Endomorphin">Endomorphin-1</a>) (:P)<br>
	 
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'laden_8ef6()');">8EF6 </button> <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'ligand_umgebung_8ef6()');">Ligand und Umgebung</button> Mit Morphin (MOI)<br>
	 
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'laden_8ef5()');">8EF5 </button> <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'ligand_umgebung_8ef5()');">Ligand und Umgebung</button> Mit Fentanyl ([7V7])<br>
	   
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'laden_7ul4()');">7UL4 </button> <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'ligand_umgebung_7ul4()');">Ligand und Umgebung</button> Mit Antagonist Alvimopan (<span style="font-family: Arial">NG0</span>), ohne G-Protein<br><br>	

   
		<!--
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'laden_4dkl()');">4DKL</button> <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'ligand_umgebung_4dkl()');">Ligand und Umgebung</button> Mit Antagonist BF0 (Methyl-4-{[(5beta,6alpha)-17-(cyclopropylmethyl)-3,14-dihydroxy-4,5-epoxymorphinan-6-yl]amino}-4-oxobutanoat)<br><br><br>-->

	   


	.. raw:: html
	
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'gln_126();');">Gln 126 (124)</button> 
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'asn_129();');">Asn 129 (127)</button> 
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'val_145();');">Val 145 (143)</button> 
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'ile_146();');">Ile 146 (144)</button> 
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'asp_149();');">Asp 149 (147)</button> 
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'tyr_150();');">Tyr 150 (148)</button> 
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'cys_219();');">Cys 219 (217)</button> 
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'trp_295();');">Trp 295 (293)</button> 
	   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'tyr_328();');">Tyr 328 (326)</button> 
	   <br><br>
	   	Opiate <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'opiates_spacefill()');"> Spacefill </button>   <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'opiates_ball_n_sticks()');"> Ball and Sticks </button> | <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'G_protein()');">G-Protein</button> (G<sub>&#x03B1;</sub>: rot, G<sub>&#x03B2;</sub>: blau, G<sub>&#x03B3;</sub>: grün)<br>
	   
	   Protein <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'select protein; cartoon on;');">Cartoon</button> <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'select protein; spacefill 100%;');">Spacefill</button> <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'select protein; spacefill off; cartoon off;');">aus</button>| 
	   Stereo <button onclick="javascript: stereof()"> ein </button> <button onclick="javascript: stereofoff()"> aus </button> | 
	   <button onclick="javascript:zShadeToggle();"> zShade </button> <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'set zShade true; x=zShadePower; x--;set zShadePower x;');">-</button> <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'set zShade true; set zShadePower 4;');">4</button> <button onclick="Jmol.script(jmolApplet0,'set zShade true; x=zShadePower; x++;set zShadePower x;');">+</button> | 
	   <button onclick="javascript:hq();"> Antialiasing </button> 
	   








.. raw:: html
   :file: ./_static/opioid_01/body_jmol.html

.. raw:: html

   <hr>
      
   
Quellen
~~~~~~~~~~

.. [1] Reeves KC, Shah N, Muñoz B and Atwood BK (2022) Opioid Receptor-Mediated Regulation of Neurotransmission in the Brain. Front. Mol. Neurosci. 15:919773. doi: 10.3389/fnmol.2022.919773



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Swisseduc_

Molekularium_   
   

   
   
.. _8EF6: https://www.rcsb.org/structure/8EF6
.. _8F7R: https://www.rcsb.org/structure/8F7R
.. _8EF5: https://www.rcsb.org/structure/8EF5
.. _4DKL: https://www.rcsb.org/structure/4DKL
.. _7UL4: https://www.rcsb.org/structure/7UL4
.. _Alvimopan: https://en.wikipedia.org/wiki/Alvimopan 

.. _Fentanyl: https://de.wikipedia.org/wiki/Fentanyl
.. _Endorphin: https://de.wikipedia.org/wiki/Endorphine
.. _Morphium: https://de.wikipedia.org/wiki/Morphin
.. _Naloxon: https://de.wikipedia.org/wiki/Naloxon

.. _Molekularium: ../../../index.htm
.. _Swisseduc: https://www.swisseduc.ch
.. _`Chemische Synapsen`: https://de.wikipedia.org/wiki/Synapse#Chemische_Synapsen
.. _`bioRender.com`: https://biorender.com



.. _`Word-`: https://www.swisseduc.ch/chemie/molekularium/proteine_op/unterlagen/Opioid_Rezeptoren.docx
.. _`pdf-Dokument`: https://www.swisseduc.ch/chemie/molekularium/proteine_op/unterlagen/Opioid_Rezeptoren.pdf
.. |docxIco| image:: ./_static/docx.gif
.. _docxIco: https://www.swisseduc.ch/chemie/molekularium/proteine_op/unterlagen/Opioid_Rezeptoren.docx
.. |pdfIco| image:: ./_static/pdf.gif
.. _pdfIco: https://www.swisseduc.ch/chemie/molekularium/proteine_op/unterlagen/Opioid_Rezeptoren.pdf


.. _`Why Fentanyl Is So Incredibly Dangerous`: https://www.youtube.com/watch?v=LxyyvW_fcqw
.. _`Opioid Drugs: Mode of Action`: https://www.youtube.com/watch?v=s60KzN4GJdQ
.. _`Fentanyl-Krise: Wie konnte es in den USA so eskalieren?`: https://www.youtube.com/watch?v=1905t9pCsUY
.. _`Dimer`: https://proteopedia.org/wiki/index.php/%CE%9C_Opioid_Receptors

.. _`Opioid-Rezeptor-Strukturen auf Proteopedia`: https://proteopedia.org/wiki/index.php/Opioid_receptor
.. _`Endomorphin-1`: https://en.wikipedia.org/wiki/Endomorphin