Fentanyl oder Morphium (opioidhaltige Narkoanalgetika) wirken, indem sie wie biologische Opioid-Peptide (z.B. Endorphin, Endomorphin-1) an μ-Opioid-Rezeptoren binden und diese aktivieren.
Opioidrezeptoren befinden sich im Nervengewebe. Generell wirken sie hemmend: In der präsynaptischen Zelle hemmen sie die Neurotransmitterausschüttung, in der prä- und in der postsynaptischen Zelle bewirken sie eine Hyperpolarisierung und dadurch eine verminderte Erregbarkeit. (Abbildung 1).
Opioid-Rezeptoren beim synaptischen Spalt. Aktivierte Opioid-Rezeptoren öffnen Kaliumkanäle (KV) in prä- und postsynaptischen Zellen und hyperpolarisieren diese dadurch. So verringern sie ihre Erregbarkeit. Zudem hemmen sie Calcium-Kanäle (CaV) und verringern dadurch die Ausschüttung von Neurotransmittern (Details: Chemische Synapsen auf Wikipedia). Abbildung Angepasst nach [1], erstellt mit bioRender.com.¶
Der evolutionäre Sinn der Opioid-Peptide besteht möglicherweise darin, die unter einer Belastungssituation ausgelösten Reaktionen zu dämpfen und so das Individuum vor einer Überreaktion zu schützen. Die Opioid-Antagonisten wie Naloxon binden ebenfalls an diese Rezeptoren, inhibieren sie aber dabei. Sie sind also Opioid-Antagonisten, die z.B. gegen Fentanyl-Vergiftungen verabreicht werden.
Funktionsweise
Wenn Opioid-Rezeptoren einen Agonisten oder Antagonisten binden, verändert sich ihre Konformation.
𝜇-Opioid-Rezeptoren in unterschiedlichen Bindungssituationen weisen unterschiedliche Konformationen auf. Besonders zwischen den Rezeptoren mit Agonisten und demjenigen mit Antagonist sind Konformationsänderungen zu erkennen. Diese könnten aber teilweise auch auf Unterschiede bei der Kristallisation zurückgehen:
Blau: Struktur 8F7R mit natürlichem Agonisten (Endomorphin-1)
Violett: Struktur 8EF5 mit Agonisten Morphin
Orange: Struktur 7T2G mit Antagonisten (G-Protein: Grau)
Durch die Konformationsänderung spaltet die Gα-Untereinheit ein gebundenes GDP ab und bindet dafür GTP. Als Folge lösen sich die Gα- und Gβγ-Untereinheiten vom Rezeptor und von einander. Nun ist das G-Protein aktiviert. Die Untereinheiten bleiben über kovalent gebundene Palmitate in der Membran verankert und diffundieren daher entlang der Membran. Die aktivierten Untereinheiten haben verschiedene Effekte:
Gα bindet ein Enzym namens Adenylylcylase und hemmt dieses. Dies hemmt die Bildung des Signalmoleküls cAMP, welches u.a. die Genexpression beeinflusst. (andere Gα-Typen aktivieren die Adenlylylcyclase)
Gβγ bindet an Ca²⁺-Kanäle und hemmt diese. Dadurch können keine Ca²⁺-Ionen einströmen, was die Neurotransmitter-Freisetzung hemmt.
Sowohl Gα als auch Gβγ binden an K⁺-Kanäle und öffnen diese. Dadurch werden Neuronen hyperpolarisiert, was die Reizübertragung hemmt.
Nach einer Weile wird das GTP in Gα zu GDP und Phosphat hydrolysiert. Da die Gα-Untereinheit nun wieder GDP bindet, verformt sie sich so, dass sie wiederum starke Wechselwirkungen mit dem Opioid-Rezeptor und der Gβγ-Untereinheiten eingeht. Es setzt sich also wieder der ursprüngliche inaktive Proteinkomplex zusammen.
G-Proteine
übertragen das Signal (Opioid) ins Innere der Zelle.
verzweigen das Signal, indem sie auf verschiedene Effektoren (z.B. Ionenkanäle) wirken.
verstärken das Signal, indem ein einziges Opioid die Bildung von sehr viel cAMP beeinflusst oder sehr viele Ionen fliessen lässt.
dienen als molekulare Uhr, indem sie sich selber nach einer bestimmten Zeit inaktivieren, indem sie das gebundene GTP hydrolysieren. G-Protein-vermittelte Wirkungen haben also eine recht gut definierte Wirkungsdauer. Jeder Typ von G-Protein hat eine andere Halbwertszeit der Inaktivierung.
In der Zellmembran lagern sich Opioid-Rezeptoren vermutlich jeweils zu einem Dimer zusammen. Die Modelle zeigen aber jeweils nur eine der beiden Rezeptor-Einheiten.
Antagonist Alvimopan. Ein anderer Antagonist ist Naloxon. Während aber Naloxon die Hirn/Blut-Schranke durchdringen kann und daher im Zentralnervensystem wirkt, gelangt Alvimopan nicht ins Gehirn und wirkt so nur im übrigen Körper.¶
Dargestellte Proteine
G-Protein-gebundener μ-Opioid-Rezeptor mit Endomorphin-1: 8F7R
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Mit biologischem Agonisten (Endomorphin-1) (:P)
Mit Morphin (MOI)
Mit Fentanyl ([7V7])
Mit Antagonist Alvimopan (NG0), ohne G-Protein
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